Краснохолмский краеведческий музей был создан по инициативе местных краеведов под руководством Николая Николаевича Соколова и открылся 20 декабря 1964 года. Первоначально музей находился в одноэтажном здании на улице Калинина, где занимал две небольшие комнаты, затем музею был выделен двухэтажный дом в центре города (ранее принадлежавший семье врача Л. А. Мясникова).
Основная часть музейного фонда была собрана в 1960–1970-е годы. Одной из первых появилась коллекция окаменелостей: раковин моллюсков, белемнитов и аммонитов, коралловых полипов, губок. Появились предметы археологии – коллекция боевых фатьяновских топоров-молотов (второе тысячелетие до н. э.). Городской быт был представлен изделиями фаянсового завода М. С. Кузнецова, стеклянными изделиями, подсвечниками, самоварами XIX века – первой трети XX века. Развитие ремесел и торговли Красного Холма отражали коллекции безменов, гирь, амбарных замков, ключей. В этот период собрано немало предметов крестьянского быта – вещи домашнего обихода, посуда, одежда и обувь крестьян XIX века, воспроизведен интерьер кустарной сапожной мастерской. Широко представлена талантливая семья Мясниковых – земского врача Л. А. Мясникова и его сыновей А. Л. Мясникова, ученого-кардиолога, и Л. Л. Мясникова, ученого-физика.
В 1965 году в музее числилось на учете 1 165 единиц хранения. Сейчас фонд музея содержит более 8 000 единиц хранения. С ноября 1980 года Краснохолмский музей стал филиалом Калининского государственного музея.
