В основном здании действует полнопрофильная историческая и природная краеведческая экспозиции. Она постоянно обновляется и расширяется.
Экспозиция насчитывает более 3 000 предметов, расположенных в 18 залах, и отражает основные вехи истории края в разделах: «Археология», «Домонгольский период», «Основание города Воронежа», «Кораблестроение в Воронежском крае», «Воронежский край в XVIII – первой половине XIX в.», «Воронежский край в период крестьянской реформы 1861 г.», «Воронежская губерния в пореформенный период. Вторая половина XIX – начало XX в.», «Воронежский край в годы Первой мировой войны», «Революционные события 1917 г. в Воронежском крае», «Воронежский край в годы Гражданской войны, социально-экономическое положение в 1920–1930-е гг.», «Воронежская область в послевоенный период».
